Beyza Rümeysa ERGİNAL GEÇ, Tuğba KAMAN, Mesut KARAHAN
İstanbul Gelişim Üniversitesi Sağlık Bilimleri Dergisi - 2026;30():480-499
Amaç: Alport sendromu, hematüri, proteinüri, ilerleyici böbrek yetmezliği ve bazı olgularda işitme ve görme bozuklukları ile karakterize nadir görülen bir genetik hastalıktır. Bu çalışma, Alport sendromuyla ilişkili COL4A3, COL4A4 ve COL4A5 genlerindeki olası patojenik yanlış anlamlı tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'leri) belirlemek ve önceliklendirmek ve bu SNP'lerin protein stabilitesi ve üç boyutlu yapısı üzerindeki etkilerini çoklu in silico yaklaşım kullanarak değerlendirmektir. Yöntem: SNP verileri ve protein amino asit dizileri NCBI dbSNP ve UniProt veri tabanlarından elde edildi; bu veriler, COL4A3, COL4A4 ve COL4A5 proteinleri üzerindeki potansiyel yapısal ve fonksiyonel etkileri değerlendirmek amacıyla SIFT, PolyPhen-2, SNPs&GO, PANTHER, PROVEAN, SNAP2, Mutation Assessor, I-Mutant 2.0, MUpro ve Project HOPE gibi çeşitli biyoenformatik araçları kullanılarak in silico analizler yapıldı. Kullanılan tüm araçlar tarafından zararlı olarak tahmin edilen varyantlar ileri analizler için seçildi. Bulgular: Başlangıçta COL4A3, COL4A4 ve COL4A5 genlerinde çok sayıda SNP tespit edildi, ancak çoklu araçlara dayalı konsensüs analizi sonucunda sırasıyla 12, 14 ve 146 zararlı missense varyant tespit edildi. Protein stabilitesi analizleri farklı sonuçlar ortaya koymuştur: I-Mutant 2.0, 172 varyantın 160'ında stabilite artışı ön görürken MUpro, 147 varyantta stabilite azalması öngörmüştür. Ayrıca, zararlı varyantların önemli bir kısmının glisin substitüsyonlarını içerdiği ve bu değişimlerin protein esnekliği, katlanması ve moleküller arası etkileşimleri etkileyerek glomerüler bazal membranın yapısal bütünlüğünü bozabileceği belirlenmiştir. Sonuç: Bu çalışma, COL4A3, COL4A4 ve COL4A5 genlerindeki zararlı missense SNP'lerin konsensüs temelli kapsamlı bir in silico değerlendirmesini sunmaktadır. Elde edilen bulgular, özellikle glisin substitüsyonlarının hastalık patogenezindeki olası rolünü ortaya koymakta ve gelecekte yapılacak deneysel çalışmalar için önemli bir temel sağlamaktadır.
