Veli Kaan AYDIN, Sıtkı ÜN
Osmangazi Tıp Dergisi - 2026;48(6):1122-1128
Prostat kanseri sıklıkla, sınırlı terapötik seçeneklere sahip, agresif ve kastrasyona dirençli (CRPC) bir evreye ilerler. Aktif D vitamininin (kalsitriol) tümör baskılayıcı potansiyeline rağmen, CRPC klinik denemeleri tümörlerin özelleşmiş kaçış mekanizmalarına sahip olduğunu düşündüren zayıf sonuçlar vermiştir. Bu çalışma, bu direncin genomik mutasyonlardan mı yoksa dinamik metabolik yeniden düzenlemeden mi kaynaklandığını araştırmaktadır. Normal prostat epitel hücrelerini (RWPE-1) metastatik CRPC hücreleri (PC3) ile karşılaştırarak, çekirdek D Vitamini sinyal ağının hedeflenmiş transkriptomik profillemesini gerçekleştirdik. Ayrıca, lipit ve steroid metabolik ağlarını hedefleyen bir Aşırı Temsil Analizi (ORA) yürüttük. Klinik uygunluk, TCGA Prostat Adenokarsinomu kohortu kullanılarak doğrulandı. Bu doğrulama, D vitamini ağı genelindeki yapısal genomik değişikliklerin son derece nadir olduğunu (VDR, CYP24A1, CYP27A1 ve CDKN1A için mutasyon frekansları <=%1,4) ortaya koymuştur. Bunun yerine, in vitro analizler agresif hücrelerin bir "metabolik bariyer" oluşturmak için dinamik transkriptomik yeniden düzenlemeyi kullandığını göstermiştir. Stabil bir D Vitamini Reseptörü (VDR) profilini koruyan PC3 hücreleri, biyosentetik enzim CYP27A1'i eşzamanlı olarak baskılamakta ve katabolik enzim CYP24A1'i artırmaktadır. Ayrıca ORA, değişen lipit ve steroid metabolik ağlarının anlamlı zenginleşmesini vurgulamıştır. Sonuç olarak CRPC, oldukça kısıtlayıcı katabolik bir mikroçevre aracılığıyla sağlam reseptörü ligandından aktif olarak mahrum bırakarak, mutasyonel olmayan bir "metabolik sabotaj" stratejisiyle D vitamini baskılamasından kaçmaktadır. Bu endokrin direncinin üstesinden gelmek, D Vitamini tedavilerinin güçlü katabolik inhibitörlerle birleştirilmesini gerektirmektedir.
