Ömür GÜVEN, Hasan DEMİRCİ
Abant Tıp Dergisi - 2025;14(3):130-159
Amaç : FK506 -bağlayıcı protein 1A (FKBP1A ), protein katlanması, sinyal iletimi ve kalsiyum düzenlenmesinde görev alan bir peptidil -prolil cis -trans izomerazdır. Bu enzimin biyokimyasal işlevi iyi bilinmesine rağmen, ligand bağlanma çeşitliliğine ilişkin yapısal bilgiler s ınırlıdır. Bu çalışmanın amacı, FKBP1A'nın atomik düzeyde yapısal özelliklerini ortaya koymak ve üç farklı bağlanma bölgesinde potansiyel ligand etkileşimler ini moleküler kenetlenme (docking) yoluyla incelemektir. Gereç ve Yöntemler: İnsan FKBP1A proteininin kristal yapısı 1.05 Å çözünürlükte belirlenmiş ve yan zincir konformasyonları, hidrojen bağları ve ç özücü düzeni ayrıntılı olarak atomik seviyede görüntülenmiştir. Moleküler kenetlenme çalışmaları, DrugBank veritabanındaki FDA onay lı bileşikler kullanılarak Molegro Virtual Docker programı ile yürütülmüştür. Üç olası bağlanma cebi -biri zincirler arası bölgede, diğer ikisi ise A ve B zincirlerindeki simetrik cepler-bağımsız olarak taranmıştır. En yüksek bağlanma skorlarına sahip bileş ikler yeniden sıralama (rerank) skorları ve etkileşim profilleri üzerinden değerlendirilmiştir. Bulgular : Yüksek çözünürlüklü yapı, aktif bölgenin iyi tanımlanmış geometrisini ve çoklu hidratasyon durumlarını ortaya koyarak FKBP1A' nın katalitik esnekliğini desteklemiştir. Kenetlenme analizleri, üç bölge arasında farklı bağlanma tercihleri gösteren yüksek afini teye sahip birkaç ligand belirlemiştir. Kanonik aktif bölge klasik FKBP inhibitörlerini tercih ederken, ikincil ve ara yüz cepleri yeni hidrojen bağı ve pi -pi etkileşimleri oluşturan kimyasal olarak çeşitli bileşikleri barındırmıştır. Sonuç : Bu çalışma, FKBP1A'nın atomik düzeyde yapısal bir görünümünü sunarak ligand bağlanma çeşitliliğine dair anlayışı genişletmekt edir. Yüksek çözünürlüklü kristalografi ve sanal tarama tabanlı kenetlenme analizi, FKBP1A'nın işlevsel modülasyonuna yönelik yeni terapötik hedefler olarak değerlendirilebilecek alternatif bağlanma bölgelerini ortaya koymuştur.
