İvo GÖKMEN, Esra ÖZER
Arşiv Kaynak Tarama Dergisi - 2026;35(3):244-263
ESR1 ligand bağlanma bölgesi mutasyonları, hormon reseptörü pozitif/insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 negatif (HR-pozitif/HER2-negatif) ileri meme kanserinde aromataz inhibitörü tedavisi altında gelişen temel endokrin direnç mekanizmalarındandır. ctDNA analizlerinin klinik kullanımıyla aynı örnekte birden fazla ESR1 varyantı giderek daha sık saptanmaktadır; ancak bu çokluğun biyolojik kökeni, klinik anlamı ve tedavi kararlarındaki yeri tam tanımlanmamıştır. Bu anlatısal derleme, güncel kanıtları biyolojik, analitik ve klinik yönleriyle değerlendirerek kanıta dayalı bir yorum çerçevesi sunmaktadır. Mevcut veriler, aynı örnekte birden fazla ESR1 varyantının saptanmasının tek başına poliklonaliteyi göstermediğini; subklonal çeşitlenme, bileşik mutasyonlar, farklı metastatik odakların katkısı ve analitik yöntemlere bağlı görünürlük gibi farklı mekanizmalarla açıklanabileceğini göstermektedir. Erken translasyonel çalışmalar, yoğun endokrin tedavi görmüş hastalarda mutasyon çokluğunun sık olduğunu ortaya koyarken, güncel gerçek yaşam verileri ileri basamak hastalıkta dört veya daha fazla ESR1 değişikliğinin daha olumsuz klinik sonuçlarla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Buna karşılık SERENA-6 çalışmasında, erken camizestrant geçişiyle elde edilen progresyonsuz sağkalım etkisi tek mutasyon ve çoklu mutasyon (>=2 varyant) alt gruplarında yön ve büyüklük açısından benzer görünmüştür. Bu bulgular, mutasyon sayısının tek başına tedavi seçimini yönlendiren bir prediktif biyobelirteç olarak mevcut kanıtlarla doğrulanmadığını düşündürmektedir. Sonuç olarak ESR1 mutasyon çokluğu, günümüzde bağımsız bir tedavi belirteci olmaktan ziyade tümör evrimi ve endokrin direnç biyolojisi hakkında tamamlayıcı bilgi sağlayan bir biyobelirteç olarak değerlendirilmelidir. Klinik yorum; doğrulanmış ESR1 pozitifliği, varyant kimliği, varyant alel fraksiyonu, tümör fraksiyonu, örnekleme zamanı, önceki endokrin tedavi öyküsü ve eşlik eden moleküler değişikliklerle birlikte yapılmalıdır. Seri ctDNA izlemi, moleküler fazlama ve prospektif biyobelirteç temelli klinik çalışmalar, ESR1 mutasyon çokluğunun gerçek klinik değerinin belirlenmesinde temel araştırma alanlarını oluşturacaktır.
