Yalçın ERZURUMLU, Yağmur DOĞANLAR
Hamidiye Medical Journal - 2026;7(2):125-134
Amaç: Anti-mikrotübül ajanı olan dosetaksel taksan grubu sınıfındaki kemoterapötik ajanlardan birisidir ve çok sayıdaki kanser türünün tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak, dosetaksel'in kullanımına bağlı olarak hastalarda sistemik toksik etkiler gözlenebilmektedir. Bununla birlikte de novo veya edinilmiş direnci gelişimi dosetaksel'in kullanımını ve terapötik etkinliğini sınırlamaktadır. Bu nedenle adjuvan tedavi yaklaşımlarının araştırılması ilgi çekici hale gelmiştir. Bu çalışmada memeli hücrelerinde fizyolojik bir mekanizma olan İnozitol Gerektiren Enzim 1 alfa (IRE1alpha)-X-kutusu Bağlayıcı Protein 1 (XBP-1) yolunun Streptomyces diastatochromogenes'ten elde edilen bir adenozin analoğu olan toyokamisin aracılı inhibisyonunun ovaryum kanseri hücrelerinin dosetaksel'e olan duyarlılığı üzerine olan etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntemler: Çalışmalarda insan ovaryum adenokarsinoma hücre hatları SKOV3 ve Caov-3 kullanılmıştır. Toyokamisin ve dosetakselin hücre canlılığı üzerine olan etkileri Suda Çözünebilen Tetrazolyum-1 hücre canlılık testi ile incelendi. Toyokamisinin IRE1 alpha-XBP-1 yolu üzerindeki inhibe edici etkisi immünoblotlama çalışmaları ile doğrulandı. Toyokamisin ve dosetakselin kombinasyonel uygulamalarının migrasyon ve invazyon üzerine olan etkileri yara iyileşme ve matrijel-kaplı Boyden-chamber invazyon testleri ile değerlendirildi. Kantitatif gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (qRT-PCR) çalışmaları ile B-cell lymphoma 2 (BCL2)-associated X apoptosis regulator, BH3-interacting domain death agonist, BCL2 ve BCL2-like 1 gibi bazı pro-apoptotik ve anti-apoptotik genlerin ifade düzeyleri analiz edildi. Bulgular: Sonuçlarımız IRE1 alpha-XBP-1 sinyalinin toyokamisin aracılı inhibisyonunun ovaryum kanseri hücrelerinin canlılığını, migrasyonunu ve invazyonunu önemli ölçüde baskıladığını gösterdi. Toyokamisin ve dosetakselin kombinasyonel uygulamalarında artan konsantrasyonlardaki toyokamisin uygulamasına bağlı olarak daha etkili hücrelerin canlılığını, migrasyonunu ve invazyonunun yalnız başına uygulamalara kıyasla daha etkili olarak baskılandığı belirlendi. Benzer sonuçlar qRT-PCR çalışmalarından da elde edildi. Her iki hücre hattında da kombinasyonel uygulamaların pro-apoptotik genleri yukarı regüle ettiğini, anti-apoptotik genleri ise aşağı regüle ettiğini gösterdi. Sonuç: Mevcut araştırma verileri ovaryum kanseri hücrelerinin dosetaksel'e olan duyarlılığının geliştirilmesinde IRE1 alpha/XBP-1 sinyalizasyonunun farmakolojik olarak hedeflenmesinin önemli bir potansiyele sahip olduğunu önermektedir.
