Sezen GÜNTEKİN ERGÜN, Feride İffet ŞAHİN
Gazi Medical Journal - 2026;37(4):490-495
Amaç: Klinik önemi belirsiz varyantlar (VUS), popülasyon, hesaplamalı analiz ve hastalığa özgü kanıtların zaman içerisinde birikmesiyle yorumlarının değişebilmesi nedeniyle klinik moleküler genetikte önemli bir sorun olmaya devam etmektedir. Bu retrospektif tanımlayıcı çalışmada, meme kanseri hastalarında klinik ekzom dizileme ile belirlenen VUS'ların yeniden değerlendirilmesi ve tekrarlayan gözlemlerin yanı sıra biyolojik açıdan potansiyel ilgi taşıyan genlerin karakterize edilmesi amaçlandı. Yöntemler: Meme kanseri mutasyon analizi amacıyla yönlendirilen 25 bireye ait klinik ekzom dizileme verileri retrospektif olarak yeniden değerlendirildi. Çalışma popülasyonu, meme kanseri tanısı bulunan veya birinci derece akrabasında meme kanseri öyküsü olan bireylerden oluşturuldu. Dizileme, Illumina NextSeq 550 platformunda gerçekleştirildi. On üç birey Sophia Clinical Exome Solution v2 ve Sophia DDM kullanılarak, 12 birey ise Berry Genomics Clinical Exome iş akışı ile Verita Trekker Variants Detection System ve/veyle Enliven Variants Annotation Interpretation System kullanılarak analiz edildi. Meme kanseri veya kanser açısından literatürde daha önce önceliklendirilmiş genlerin dışındaki VUS gözlemlerine odaklanmak amacıyla keşifsel bir filtreleme stratejisi kullanıldı. Aday varyantlar daha sonra kamuya açık varyant kaynakları ve in silico kanıtlar kullanılarak değerlendirildi. Bulgular: Ardışık filtreleme ve manuel yeniden değerlendirme sonrasında, bir kez gözlenen gruptaki dört aday gözlem ile iki kez gözlenen gruptaki yedi aday gözlem ayrıntılı olarak incelendi. ZDHHC15, COL17A1, MFN1, ZNF141, MUC6, VEZT, MYBPC1, ZSWIM1, TDRD3, PRDM6 ve PIGG genlerinde varyantlar saptandı. MUC6 ve ZNF141 keşifsel açıdan ilgi çekici bulundu. Dört bireyde iki farklı MUC6 varyantı gözlendi; ancak MUC6 varyantlarından birini taşıyan iki bireyin akraba olduğu ve bu nedenle bağımsız gözlemler olarak değerlendirilmediği belirlendi. Tek bir meme kanseri hastasında iki farklı ZNF141 missense VUS saptandı. Kontrol kohortu, istatistiksel zenginleşme analizi, segregasyon analizi veya fonksiyonel doğrulama verisi bulunmamaktaydı. Sonuç: Bulgular, meme kanseri ile nedensel veya istatistiksel bir ilişkiyi ortaya koyan kanıtlardan ziyade tanımlayıcı ve hipotez oluşturucu gözlemler niteliğindedir. MUC6 ve ZNF141 genleri; segregasyon, gen düzeyinde zenginleşme ve fonksiyonel çalışmaların gerçekleştirileceği, daha geniş ve popülasyon açısından eşleştirilmiş kohortlarda ileri araştırmaları hak edebilir. Çalışma ayrıca VUS'ların şeffaf ve düzenli aralıklarla yeniden yorumlanmasının önemini vurgulamaktadır.
