DUYGU AYDEMİR, NURAY ULUSU
İstanbul Tıp Fakültesi Dergisi - 2025;88(3):207-215
Amaç: Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC), yüksek mortalite oranı ve kemoterapötiklere karşı direnç ile karakterize edilen en agresif kanser türlerinden biridir. TP53, SMAD4 ve CDKN2A genlerindeki sık mutasyonlar, metabolik yeniden programlamayı tetikleyerek tümör progresyonuna ve tedaviye karşı direnç gelişimine katkıda bulunur. Glikolizin kilit enzimlerinden biri olan Heksokinaz 2 (HK2), PDAC’da sıklıkla aşırı eksprese edilir ve umut verici bir terapötik hedef olarak öne çıkar. Bu çalışma, TP53, SMAD4 ve CDKN2A mutasyonlarını taşıyan BXPC-3 PDAC hücrelerinde 3-bromopürivik asidin (3-BrPA) metabolik yollar, oksidatif stres ve ferroptozis üzerindeki antikanser etkilerini araştırmayı amaçlamıştır. Gereç ve Yöntemler: BXPC-3 hücreleri farklı konsantrasyonlarda 3-BrPA ile muamele edilmiştir. Hücre canlılığı, IC50 değerinin belirlenmesi amacıyla MTT testi ile değerlendirilmiştir. Morfolojik değişiklikler ışık mikroskobu ile incelenmiştir. HK2 ekspresyonu ile birlikte GST, G6PD, 6-PGD ve GR enzimlerinin aktiviteleri ölçülmüş; glutatyon redoks durumu ve hücre içi demir seviyeleri değerlendirilmiştir. Ayrıca, yağ asidi oksidasyonu yoluyla metabolik kompansasyonu değerlendirmek üzere CPT1C aktivitesi analiz edilmiştir. Bulgular: 3-BrPA uygulaması, doz bağımlı şekilde hücre canlılığını anlamlı düzeyde azaltmış ve HK2 ekspresyonunu baskılamıştır. Glikoliz ve pentoz fosfat yolunun enzimatik aktiviteleri inhibe edilmiş; antioksidan kapasite azalmış ve oksidatif stres belirteçleri artmıştır. Bu değişiklikler, hücre içi demir düzeylerinde artış ve GSH/GSSG oranında azalma ile birlikte gözlenmiş; ferroptozis indüksiyonunu işaret etmiştir. Ayrıca, CPT1C aktivitesinde artış saptanmıştır, bu da yağ asidi oksidasyonuna yönelik bir metabolik kaymaya işaret etmektedir. Sonuç: Elde edilen bulgular, 3-BrPA’nın HK2 inhibisyonu yoluyla glukoz metabolizmasını bozduğunu, oksidatif stresi artırarak ferroptozisi tetiklediğini ortaya koymaktadır. Bu çalışma, 3-BrPA’nın kanser metabolizması ve ferroptozisi hedefleyen terapötik potansiyeline dikkat çekmektedir.
