Zekeriya DÜZGÜN, Zuhal EROĞLU
Ege Journal of Medicine - 2026;65(1):11-17
Amaç: Endoplazmik retikulum (ER) şaperonu BiP, katlanmamış protein yanıtının merkezi bir düğümüdür ve ER stresinin tetiklediği kanser ve nörodejenerasyon gibi hastalıklarda kilit bir terapötik hedeftir. Ancak, substrat bağlama ve salıverme döngüsünü yöneten konformasyonel dinamiklerin tam olarak anlaşılamaması, terapötik geliştirmeyi güçleştirmektedir. Gereç ve Yöntem: İnsan BiP' sinin (PDB: 5e84) substrat bağlama domaini alfa (SBDalpha) esnekliğini karakterize etmek için 100 nanosaniyelik tüm -atom moleküler dinamik simülasyonu gerçekleştirdik. Konformasyonel durumları haritalamak için RMSD, domainler arası mesafeler ve serbest enerji yüzeyini analiz ettik. Bulgular: Simülasyonlarımız, BiP' nin iki ayrı, düşük enerjili konformasyonel durumda var olduğunu ortaya koydu: baskın "uzamış" durum (%90 doluluk oranı) ve geçici "bükülmüş" durum. SBDalpha, ~10 ns zaman ölçeğinde, kilit domainler arasındaki mesaf elerin ~25 Å'dan ~3 Å'a çöktüğü hızlı bir bükülme - geri-dönüş hareketi sergiler. Bu hareket, 25 -30 kJ/mol düzeyinde orta şiddette bir enerji bariyerine sahip moleküler bir anahtarı temsil eder ve fizyolojik sıcaklıklarda erişilebilir kılar. Sonuç: Tanımlanan iki -durumlu konformasyonel anahtar, BiP'in dinamik substrat yönetimini açıklayan işlevsel açıdan kritik bir özelliktir ve "ilaçlanabilir" bir mekanizma sunar. Uzamış veya bükülmüş durumun küçük moleküllerle stabilize edilmesi, BiP aktivitesinin modülasyonu için somut bir terapötik strateji sağlar; örneğin kanserdeki hayatta kalma yanlısı işlevin inhibisyonu ya da nörodejenerasyondaki koruyucu rolün güçlendirilmesi gibi.
