BERNA ÖZDEM, IŞIL YILDIRIM
Acta Medica Nicomedia - 2025;8(2):202-211
Amaç: Glutatyon S-transferaz (GST), çeşitli mekanizmalar aracılığıyla hücresel redoks homeostazının korunmasına katılır. Aynı zamanda GST enzimi, özellikle kemoterapötik ilaçlar olmak üzere direnç gelişimine neden olmaktadır. Bu direnç gelişimi, değişen ilaç geçirgenliği ve hücredeki Glutatyon (GSH) ve GST enzimlerinin seviyelerinin artmasıyla ilişkilidir. Bu nedenle, GST’lerin hedef olduğu bileşikler veya ilaç benzeri ilaçlar preklinik ve klinik çalışmalar için önemlidir. Özellikle, sanal tarama yoluyla yeni ligandların bir protein hedefine moleküler olarak yerleştirilmesi, ilaç metabolizması enzimlerini verimli bir şekilde temsil eder. GST’nin selenoüre ve Etakrinik asit kombinasyonu ile inhibisyonunun, redoks homeostazını değiştirerek meme kanseri hücrelerini apoptotik sinyale duyarlı hale getirdiğini ve hücre ölüm yollarını yönlendiren spesifik apoptoz bölünmüş proteinlerin tanımlanmasına yol açtığını varsaydık. Yöntemler: Bu çalışma, selenoüre bileşiğinin glutatyon S-transferaz enzimlerine (GSTs) bağlanma ve inhibisyon etkisini göstermek için gerçekleştirilmiştir. Bu nedenle, uygun moleküler yerleştirmenin farklı GST enzim alt tipleri kullanılmıştır. Ayrıca, GST inhibisyonunu hedeflemek için selenoüre ve Etakrinik asit ile kombinasyon tedavisinin MTS ile hücre proliferasyonunu ve western blot analizi ile protein ekspresyonunu analiz ettik ve östrojen pozitif MCF7 hücresinde ve östrojenik olmayan MDA-MB-231 meme kanserinde apoptozla parçalanan proteinleri ortaya çıkardık. Sonuçlar: Sonuçlarda, selenoürenin, polar kovalent bağı, hidrojen bağı ve iyonik etkileşimi GST’nin tüm alt tiplerindeki diğer amino asitlere bağlanmasına rağmen, hedef proteinlerdeki sistein kalıntılarının dolaylı S-glutatyonilasyon modifikasyonu ile hedefleme yoluyla etki ettiği bulunmuştur. Selenoüre ve etakrinik asit kombinasyonu hücre proliferasyonunu doza bağlı olarak inhibe etmiştir. Selenoüre ve Etakrinik asit kombinasyonu her iki hücrede de önemli istatistiksel farklılık sergilemiştir p<0.0001. Selenoüre sadece MDA-MB-231 ve MCF7 hücreleri üzerinde %52 ve %50 inhibisyon gösterirken, Selenoüre ve Etakrinik asit kombinasyonu MDA-MB-231 hücresi ve MCF7 hücresi üzerinde sırasıyla %41 ve %38 inhibisyon göstermiştir. Sonuç: Sonuç olarak, bu kapsamlı inceleme ve derin öğrenme uygulaması, yeni terapötikler için pratik bir rehber ve faydalı bilgiler sağlayabilir. Bu, yeni antineoplastik ilaçların geliştirilmesi için çok umut verici bir strateji olarak düşünülebilir. Tanımlanan proteinlerin GST inhibisyonu ile birlikte hedeflenmesi, terapötik etkinliği artırır.
