Sümeyye Nur GÜRSOY, Buket DEMİRCİ
Türk Hijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi - 2026;83(2):169-182
Hücre içi sinyal iletiminde önemli rol oynayan enzimler olan tirozin kinazlar, hücre büyümesi, farklılaşma, metabolizma ve apoptoz gibi temel hücresel süreçlerde görev alır ve aşırı aktivasyonları hücresel kontrol mekanizmalarının bozulmasına yol açar. Bu enzimler proteinlerin tirozin kalıntılarına fosfat gruplarını ekleyerek (fosforilasyon) hücresel yanıtları düzenlerler. Tirozin kinazlar, reseptör tirozin kinazlar (RTK) ve reseptör olmayan tirozin kinazlar (NRTK) olmak üzere ikiye ayrılır. İnsanlarda 20 alt aileye ayrılan 58 adet bilinen RTK bulunmaktadır. Reseptör tirozin kinazlara ligand bağlanması sonucu dimerizasyon gerçekleşir ve hücresel bağlama göre adaptör proteinler ve kenetleme proteinleri aracılığıyla çeşitli sinyallemeler başlatılır. Sinyallemeyi ligand konsantrasyonu, stres faktörleri, endozomlar, endoplazmik retikulum gibi birçok faktör etkilemektedir. Aktivitelerinin sonlanması ise reseptör internalizasyonu ile gerçekleşir. Dokuz ana aileye ayrılan reseptör olmayan tirozin kinazlar ise hücre proliferasyonu, T ve B hücre aktivasyonu, sitoskeleton yapılandırılması, aktin remodelleme, hücre adezyonu ve motilitesi, hematopoez, inflamasyon gibi birçok olayda rol oynar. Tirozin kinazların deregülasyonları ve anormal ekspresyonları birçok kanser türüyle ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle tirozin kinaz inhibitörleri (TKI), hedefe yönelik kanser tedavilerinde önemli bir yer edinmiştir. Tirozin kinaz inhibitörleri, reversibl (geri dönüşümlü) ve irreversibl (geri dönüşümsüz) olmak üzere iki grupta sınıflandırılmaktadır. Reversibl grup ayrıca, ATP bağlanma cebinin ve aktivasyon döngüsünün konformasyonuna göre, kendi içinde dört ana tipe daha ayrılmaktadır. Tirozin kinazlar, hücresel sinyal ağlarının merkezinde yer alarak pek çok biyolojik sürecin düzenlenmesinde görev alır. Yalnızca bir sinyalin iletilmesiyle sınırlı kalmaz; hücrenin kaderini belirleyen karar noktalarında da aktif biçimde rol üstlenirler. Bu derlemede, tirozin kinazların yapısı, dimerizasyon ve aktivasyonu, ligand düzenlenmesi, sinyalleme mekanizmaları, degradasyonları, inhibitörleri ve tüm bu süreçlerin hücresel işleyiş üzerindeki etkileri detaylı biçimde incelenecektir.
